A Vicenza, qui devint un municipium romain en 49A.C., à l'angle du cardo avec l'actuel contrà Lampertico se trouvait la domus, le quartier résidentiel des riches Vicentins. Au IIe siècle de notre ère, l'une de ces maisons a été agrandie d'une salle absidale appelée domus ecclesiae et est devenue un lieu de rencontre pour les premiers chrétiens. À la fin du XIVe siècle, le Duomo a été construit sur ce site avec une abside semi-circulaire et trois nefs. En 425, alors que Marcellus de la gens romaine Azia était seigneur dans la ville, les hordes d'Attila arrivèrent et dévastèrent Vicenza, détruisant, entre autres, le Duomo, qui fut minutieusement reconstruit avec trois nefs.
En 1117, un terrible tremblement de terre a détruit l'église, qui a été reconstruite avec cinq nefs. En 1236, les troupes de Frédéric II ont saccagé la ville et ont causé des dommages considérables à la cathédrale. En 1261, l'évêque Bartolomeo da Breganze a apporté avec lui une sainte épine de la couronne de Jésus, qui lui avait été donnée par le roi Louis IX de France. Il entreprend immédiatement la construction du temple de S. Corona, tandis qu'en 1265, il lance la reconstruction de la cathédrale aux dimensions similaires à l'actuelle. L'aspect actuel date de 1444/1467, date à laquelle la façade gothique a été achevée. Dans la seconde moitié du XVIe siècle, le tambour et la grande coupole ont été érigés sur un projet d'Andrea Palladio. L'intérieur est de style gothique : une seule nef avec une voûte en croix, un presbytère surélevé au centre duquel se trouve l'autel commandé par Aurelio Dall'Acqua en 1535 aux maîtres tailleurs de pierre de Pedemuro ; l'autel contient un fragment de la Sainte Croix. Derrière et sur le côté, le long de l'abside, se trouve le Vêtement Civran composé de 12 grandes peintures racontant l'histoire de la vraie Croix, commandées en 1679 par l'évêque Giuseppe Civran et exécutées par 7 artistes de l'école de Vénétie. Le vêtement est couronné et embelli par une balustrade avec 10 anges en bois, dont certains sont d'Orazio Marinali. La grande nef comporte plusieurs chapelles latérales, dont la chapelle Thiene et la chapelle Loschi. On y trouve d'importants monuments funéraires et des œuvres sculpturales de Giulio Romano, Alessandro Vittoria et autres. On y trouve des peintures remarquables, notamment d'Alessandro Maganza, Giulio Carpioni, Bartolomeo Montagna, Francesco Maffei, Gianbattista Pittoni et bien d'autres. Le 15/05/1944, un bombardement anglo-américain a touché la cathédrale, détruisant le dôme, une grande partie de la nef, et endommageant gravement la façade et les chapelles sud. En 2009, l'artiste vicentin de Castelgomberto, Pino Castagna, a créé l'autel en bronze, l'ambon, la cathèdre épiscopale, ainsi que le chandelier de Pâques, une croix de procession et le candélabre. Adriano Bevilacqua